OBIZUR 500 U, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre seringue préremplie de 1 mL

Traitement des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie acquise due aux anticorps contre le facteur VIII.

OBIZUR est indiqué chez les adultes.

• Hypersensibilité à la substance active, aux protéines de hamster ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Hémophilie congénitale A avec inhibiteurs (CHAWI) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Dose

Une dose initiale inférieure aux 200 U/kg recommandés a été associée à un manque d'efficacité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec OBIZUR. Le médicament contient des traces de protéines de hamster.

En cas de symptômes d'hypersensibilité, les patients doivent être avertis de la nécessité d'arrêter immédiatement la prise du médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que des éruptions urticariennes, de l'urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sifflements, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement symptomatique habituel de l'état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

Il est recommandé de procéder à un test de dépistage des anticorps anti-FVIII porcin recombinant avant l'instauration du traitement par OBIZUR. Le traitement peut être commencé à la discrétion du médecin avant de recevoir le résultat de ce test. Les décisions relatives au traitement peuvent être appuyées par la surveillance des taux de facteur VIII. Des anticorps inhibiteurs contre le facteur VIII de séquence porcine (mesurés à l'aide de la modification de Nijmegen du test Bethesda) ont été détectés avant et après l'exposition à OBIZUR. Le manque d'efficacité pourrait être dû à des anticorps inhibiteurs de l'OBIZUR. Des titres d'inhibiteurs allant jusqu'à 29 unités Bethesda ont été enregistrés comme valeur initiale ; cependant les patients ont répondu positivement à OBIZUR. Il est recommandé d'établir le traitement en fonction du jugement clinique et non en fonction des anticorps inhibiteurs détectés par le test Bethesda.

Des réactions anamnestiques accompagnées d'une augmentation des inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII humain et/ou le facteur VIII porcin ont également été rapportées chez des patients traités par OBIZUR. Ces augmentations anamnestiques peuvent entraîner un manque d'efficacité. Si la présence de tels anticorps inhibiteurs d'OBIZUR est suspectée et si un manque d'efficacité est constaté, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

On ne dispose pas d'informations cliniques sur le développement d'anticorps inhibiteurs contre OBIZUR après administration répétée. Par conséquent, OBIZUR doit être administré uniquement lorsqu'il est considéré comme cliniquement nécessaire. Les purpuras cutanés extensifs ne requièrent pas nécessairement de traitement.

OBIZUR est produit par la technologie de l'ADN recombinant sur des cellules rénales de hamsters nouveau-nés. Aucun anticorps contre les protéines de cellules rénales de hamsters nouveau-nés n'a été détecté chez les patients après l'exposition à OBIZUR.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, un traitement de substitution par le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Événements thromboemboliques

Des taux élevés et constants de facteur VIII dans le sang peuvent prédisposer à des événements thromboemboliques. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante et les personnes âgées sont particulièrement à risque.

Suivi du traitement

L'activité du facteur VIII déterminée par dosage chromogénique est généralement inférieure à l'activité du facteur VIII déterminée par méthode chronométrique en un temps. La mesure de l'activité du facteur VIII doit toujours être réalisée avec la même méthodologie de dosage pour un même patient. Le test chronométrique en un temps est recommandé car il a été utilisé pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen d'OBIZUR (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Teneur en sodium

Chaque flacon d'OBIZUR contient 4,6 mg de sodium par ml de solution reconstituée, ce qui équivaut à 0,23 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte. Plusieurs flacons doivent être pris par dose.

Par exemple, pour un patient de 70 kg utilisant la dose recommandée de 200 U/kg, il faudrait 28 flacons, ce qui donne un apport en sodium de 128,8 mg par traitement. Cela équivaut à 6,44 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte.

Résumé du profil de sécurité :

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angio-œdème, sensation de brûlure et picotements au site d'injection, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalée, éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, sifflements) sont possibles et peuvent évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les patients atteints d'hémophilie acquise peuvent développer des anticorps inhibiteurs contre le facteur VIII de séquence porcine. Les anticorps inhibiteurs, y compris les réponses anamnestiques, peuvent entraîner un manque d'efficacité.

Liste tabulée des effets indésirables:

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous conformément à la classification MedDRA (SOC et terme préférentiel). Lors d'une étude clinique sur OBIZUR utilisé en cas d'hémophilie acquise, la sécurité du produit a été évaluée chez 29 patients adultes. Dix-neuf sujets n'ont pas eu de titre détectable d'inhibiteur du facteur VIII anti-porcin à l'inclusion (< 0,6 UB/ml). Sur les 19 sujets, douze n'ont pas eu de titre détectable du facteur VIII anti-porcin après le traitement, cinq ont eu une augmentation du titre (≥ 0,6 UB/ml) et deux sujets n'ont pas eu d'échantillons analysés après le traitement et sept sujets ont développé des réactions anamnestiques avec une augmentation ≥ à 10 UB des inhibiteurs du facteur VIII humain et/ou du facteur VIII recombinant de séquence porcine.

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLER l'activité du facteur VIII et l'état clinique du patient 30 minutes après la première injection et 3 heures après l'administration.

SURVEILLER l'activité du facteur VIII juste avant chaque dose ultérieure et 30 minutes après.

Le test chronométrique en un temps est celui recommandée pour le facteur VIII car elle a été utilisée pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen du médicament.

Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec OBIZUR. On ne dispose pas d'expérience sur l'utilisation d'OBIZUR pendant la grossesse et l'allaitement. OBIZUR ne doit donc être utilisé durant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Aucune interaction d'OBIZUR avec d'autres médicaments n'a été signalée.

Le traitement par OBIZUR doit être administré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Suivi du traitement

Le produit ne peut être administré qu'à des patients hospitalisés. Il nécessite une supervision clinique de l'état hémorragique du patient.

Au cours du traitement, il est conseillé d'évaluer de manière appropriée les niveaux de facteur VIII pour déterminer la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La réponse au facteur VIII peut varier d'un patient à l'autre, avec des demi-vies et des récupérations différentes. La dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients en souspoids ou en surpoids.

Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis du traitement de substitution par l'analyse de la coagulation (activité du facteur VIII plasmatique) est indispensable.

Lorsqu'on utilise un test de coagulation en un temps de thromboplastine (TCA) in vitro pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats de l'activité du facteur VIII plasmatique peuvent être sensiblement affectés à la fois par le type de réactif du TCA et par le standard de référence utilisé dans le test. Il peut également y avoir des écarts importants entre les résultats obtenus par le test de coagulation en un temps basé sur le TCA et le dosage chromogénique selon la norme Ph. Ceci est particulièrement important lorsque l'on change de laboratoire et/ou de réactifs utilisés dans le test.

Posologie

La posologie, la fréquence et la durée du traitement par OBIZUR sont fonction du site, de l'étendue et de la sévérité de l'épisode hémorragique, de l'activité cible du facteur VIII et de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII à administrer est indiqué en unités (U), dérivées d'un standard interne qui a été calibré selon le standard actuel de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour les facteurs VIII.

Une unité (U) d'activité du facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain normal.

La dose initiale recommandée est de 200 U par kg de poids corporel, administrée par injection intraveineuse (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

La dose initiale requise d'OBIZUR pour un patient est calculée à l'aide de la formule suivante :

Dose initiale (U/kg)  Dosage du médicament (U/flacon) × Poids corporel (kg) = Nombre de flacons

Par exemple, pour un patient de 70 kg, le nombre de flacons nécessaire pour une dose initiale sera calculé comme suit :

200 U/kg  500 U/flacon × 70 kg = 28 flacons

Il convient de surveiller l'activité du facteur VIII et l'état clinique du patient 30 minutes après la première injection et 3 heures après l'administration d'OBIZUR.

Il faut également surveiller l'activité du facteur VIII juste avant chaque dose ultérieure et 30 minutes après et se référer au tableau ci-dessous pour les niveaux minimums cibles recommandés de facteur VIII.

Le test chronométrique en un temps est celui recommandé pour le facteur VIII car il a été utilisé pour déterminer l'activité et le taux de récupération moyen d'OBIZUR (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

La posologie et la fréquence d'administration doivent se baser sur les résultats de l'activité du facteur VIII (qui doit être maintenue dans les limites recommandées) et sur la réponse clinique obtenue.

Si la recherche d'anticorps anti-FVIII porcin recombinant est négative avant l'instauration du traitement, une dose inférieure à la dose recommandée de 200 U/kg peut être utilisée comme dose de traitement initiale. La réponse clinique doit être étroitement surveillée car une dose inférieure à 200 U/kg a été associée à un manque d'efficacité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les données d'efficacité et de sécurité des patients atteints d'hémophilie acquise sont limitées (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Phase initiale

Phase de cicatrisation

Lorsque l'hémorragie a répondu, généralement dans les premières 24 heures, poursuivre le traitement par OBIZUR à une dose qui permet de maintenir l'activité minimale du facteur VIII à 30-40 % jusqu'au contrôle de l'hémorragie. L'activité sanguine maximale du facteur VIII ne doit pas excéder 200 %.

La durée du traitement dépend du jugement clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'OBIZUR chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans atteint d'hémophilie acquise, n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Le volume total d'OBIZUR reconstitué doit être administré à une vitesse de 1 à 2 ml par minute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, et au maximum dans les 3 heures après la reconstitution.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les effets de doses d'OBIZUR supérieures à celles recommandées n'ont pas été décrits.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteurs de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD14

Mécanisme d'action

OBIZUR est un facteur VIII recombinant, de séquence porcine, dépourvu du domaine B (susoctocog alfa). Il s'agit d'une glycoprotéine.

Dès qu'il est libéré dans le système circulatoire du patient, le facteur VIII se lie au facteur von

Willebrand (vWF). Le complexe facteur VIII/ von Willebrand consiste en deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) dont les fonctions physiologiques sont différentes. Le facteur VIII activé agit comme un co-facteur pour le facteur IX activé, accélérant ainsi la conversion du facteur X en facteur X activé, qui finit par convertir la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.

L'hémophilie acquise est un trouble rare de la coagulation dans lequel des patients possédant des gènes normaux du facteur VIII développent des anticorps inhibiteurs dirigés contre ce facteur VIII. Ces auto-anticorps neutralisent le facteur VIII humain circulant, créant ainsi un déficit en facteur VIII disponible. Les anticorps circulants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII humain n'ont pas ou peu de réactivité croisée contre OBIZUR.

OBIZUR remplace temporairement le facteur VIII endogène inhibé nécessaire à une hémostase efficace.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité d'OBIZUR dans le traitement d'épisodes hémorragiques graves chez des patients atteints d'hémophilie acquise avec anticorps inhibiteurs auto-immuns contre le facteur VIII humain ont été étudiées lors d'une étude prospective, non randomisée et en ouvert sur 28 patients (18 caucasiens, 6 noirs et 4 asiatiques). L'étude incluait des patients présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital et/ou la survie d'un membre et qui nécessitaient une hospitalisation.

24 heures après la dose initiale, tous les premiers épisodes hémorragiques avaient répondu positivement au traitement, tel qu'évalué par l'investigateur principal. Par réponse positive, on entend un arrêt ou une diminution de l'hémorragie, avec amélioration clinique ou activité du facteur VIII supérieure à la cible pré-établie.

Une réponse positive a été observée chez 95 % des patients évalués (19/20) après 8 heures et chez 100 % des patients (18/18) après 16 heures. Outre la réponse au traitement, la réussite totale du traitement a été déterminée par l'investigateur comme la possibilité d'arrêter ou de réduire la dose et/ou la fréquence d'administration d'OBIZUR. Au total, chez 86 % des patients (24/28), il a été possible de contrôler (résolution) l'épisode hémorragique initial. Parmi les patients traités par OBIZUR en traitement de première intention (c'est-à-dire qu'il n'y a pas eu recours à d'autres agents anti-hémorragiques avant le premier traitement par OBIZUR), 94 % (16/17) ont signalé la réussite finale du traitement. Onze patients ont signalé avoir reçu des agents anti-hémorragiques (par exemple rFVIIa, concentré de complexe prothrombinique activé, acide tranexamique) avant le premier traitement par OBIZUR. Sur ces 11 patients, huit ont connu une réussite finale du traitement (73 %).

La dose médiane par injection pour réussir le traitement de l'hémorragie principale était de 133 U/kg et la dose totale médiane était de 1 523 U/kg pour une durée médiane de 6 jours. Le nombre médian de perfusions quotidiennes par patient était de 1,76 (entre 0,2 et 5,6). Au cours des premières 24 heures, la dose totale médiane utilisée lors de l'étude clinique a été de 493 U/kg, avec une médiane de 3 perfusions. Lorsque le traitement devait être prolongé au-delà de 24 heures, une dose totale médiane de 1 050 U/kg a été utilisée, avec une médiane de 10,5 perfusions (dose médiane de 100 U/kg) afin de contrôler un épisode hémorragique.

Dans une étude clinique d'OBIZUR dans l'hémophilie acquise, la sécurité du produit a été évaluée chez 29 patients adultes. Dix-neuf sujets n'ont pas eu de titre d'inhibiteur du facteur VIII anti-porcin détectable à l'inclusion (< 0,6 UB/ml). Sur les 19 sujets, douze n'ont pas eu de titre du facteur VIII anti-porcin détectable après le traitement, cinq ont eu une augmentation du titre (≥ 0,6 UB/ml) et deux sujets n'ont pas eu d'échantillons analysés après le traitement et sept sujets ont développé des réactions anamnestiques avec une augmentation ≥ 10 UB des inhibiteurs du facteur VIII humain et/ou du facteur VIII recombinant de séquence porcine.

Dans une étude clinique d'OBIZUR chez des patients atteints d'hémophilie A congénitale avec inhibiteurs du FVIII (CHAWI) subissant une intervention chirurgicale, sur 8 patients adultes évaluables pour l'analyse de la sécurité, 5 sujets au total ont présenté des réactions anamnestiques.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec OBIZUR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hémophilie acquise (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

Les données pharmacocinétiques de 5 patients atteints d'hémophilie acquise en l'absence d'hémorragie sont présentées dans le Tableau 1.

A_max = pourcentage d'activité maximale observée ; ASC_0-t = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 jusqu'à la dernière concentration mesurable ; ASC_0-∞ = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 extrapolé jusqu'à l'infini ; t_½ = demi-vie terminale ; T_max = temps observé pour atteindre le pourcentage d'activité maximal, ND = non disponible.

Le taux de récupération moyen après la dose initiale de 200 U/kg était de 1,06 ± 0,75 U/ml par U/kg (entre 0,10 et 2,61) mesuré par méthode chronométrique en un temps.

Bien que l'activité du facteur VIII déterminée par le dosage chromogénique soit généralement inférieure à l'activité du facteur VIII déterminée par méthode chronométrique en un temps, dans l'étude clinique OBI-1-301, les mesures de l'activité du facteur VIII post-perfusion chez les patients atteints d'hémophilie acquise avaient tendance à être plus élevées lorsqu'elles étaient déterminées par le dosage chromogénique plutôt que par méthode chronométrique en un temps (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des anticorps inhibiteurs contre OBIZUR ont été mesurés à l'aide d'une modification de la variation de Nimègue du test Bethesda. Chez trois patients inclus dans l'analyse pharmacocinétique, un titre d'inhibiteur du facteur VIII anti-porcin a été détecté initialement (≥ 0,6 unité Bethesda (UB)/ml). Chez trois des cinq patients, les titres du facteur VIII anti-porcin n'ont plus été détectés après le traitement (< 0,6 UB/ml sur base du dernier résultat rapporté), mais bien chez les deux autres (≥ 0,6 UB/ml).

La demi-vie moyenne d'OBIZUR chez neuf patients évaluables hémorragiques était (approximativement) de 10 heures (plage de 2,6 à 28,6 heures).

OBIZUR n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Cependant, dans les études de toxicologie en administration répétée, l'incidence et la gravité de la glomérulopathie observée chez des singes qui avaient reçu OBIZUR à des doses de 75, 225, et 750 U/kg/jour tendaient à augmenter avec le temps.

Aucune étude de reproduction animale avec OBIZUR n'a été réalisée.

Après la reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et présente un pH de 6,8 à 7,2. L'osmolalité du tampon de formulation est comprise entre 59 et 65 10 % mOsm/kg H₂O.

Le médicament reconstitué doit être contrôlé visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant administration. Les solutions décolorées ou contenant des particules ne doivent pas être administrées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Préparation

Avant de commencer la reconstitution, vous avez besoin des éléments suivants :

• Nombre calculé de flacons de poudre ;
• Nombre identique de seringues de 1 ml de solvant et d'adaptateurs stériles pour flacon ;
• Tampons imbibés d'alcool ;
• Grande seringue stérile pour contenir le volume final du produit reconstitué.

Les instructions ci-dessous servent de guide général pour la préparation et la reconstitution d'OBIZUR. Répéter les instructions de reconstitution pour chaque flacon de poudre à reconstituer.

Reconstitution

Des conditions aseptiques doivent être respectées pendant toute la procédure de reconstitution.

1.  Amener le flacon de poudre d'OBIZUR et la seringue de solvant préremplie à température ambiante.

2.  Retirer le capuchon en plastique du flacon de poudre d'OBIZUR (figure A).

3.  Frotter le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool (non fourni) et laisser sécher avant d'utiliser.

4.  Enlever le couvercle de l'emballage de l'adaptateur de flacon (figure B). Ne pas toucher le Luer lock (la pointe) au centre de l'adaptateur de flacon. Ne pas sortir l'adaptateur de flacon de l'emballage.

5.  Placer l'emballage de l'adaptateur de flacon sur une surface propre, le Luer lock dirigé vers le haut.

6.  Casser le capuchon de protection de la seringue de solvant préremplie (figure C).

7.  Tout en tenant fermement l'emballage de l'adaptateur de flacon, connecter la seringue de solvant préremplie à l'adaptateur de flacon en poussant la pointe de la seringue vers le bas sur le Luer lock au centre de l'adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu'à ce que la seringue soit correctement fixée. Ne pas serrer de manière excessive (figure D).

8.  Enlever l'emballage en plastique (figure E).

9.  Placer le flacon de poudre d'OBIZUR sur une surface plane, dure et propre. Placer l'adaptateur de flacon sur le flacon de poudre d'OBIZUR et enfoncer fermement la pointe du filtre de l'adaptateur de flacon dans le centre du cercle en caoutchouc du flacon de poudre d'OBIZUR jusqu'à ce que le capuchon en plastique transparent s'enfonce dans le flacon (figure F).

10.  Pousser le piston vers le bas pour injecter lentement tout le diluant de la seringue dans le flacon de poudre d'OBIZUR.

11.  Agiter doucement (en un mouvement circulaire) le flacon de poudre d'OBIZUR sans enlever la seringue jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute/reconstituée (figure G). La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de détecter la présence de particules. Ne pas utiliser en cas de décoloration ou de présence de particules.

12.  D'une main, tenir le flacon et l'adaptateur de flacon, de l'autre tenir fermement le corps de la seringue de solvant préremplie et, en tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, dévisser la seringue de l'adaptateur de flacon (figure H).

13.  Utiliser immédiatement OBIZUR et dans les 3 heures suivant la reconstitution lorsque le produit est laissé à température ambiante.

Figure A Figure B Figure C Figure D

Figure E Figure F Figure G Figure H

Administration

Pour injection par voie intraveineuse uniquement

• Inspecter visuellement la solution OBIZUR reconstituée afin de vérifier l'absence de particules et de décoloration avant administration. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas administrer en cas de présence de particules ou de décoloration.
• Ne pas administrer OBIZUR dans la même tubulure ou la même poche qu'un autre médicament injectable.

En respectant des conditions aseptiques, administrer le produit de la manière suivante :

1.  Lorsque tous les flacons ont été reconstitués, connecter une grande seringue à l'adaptateur de flacon en poussant légèrement la pointe de la seringue vers le bas sur le Luer lock au centre de l'adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu'à ce que la seringue soit correctement fixée.

2.  Retourner le flacon ; pousser l'air contenu dans la seringue dans le flacon et aspirer OBIZUR reconstitué dans la seringue (figure I).

3.  Retirer la grande seringue de l'adaptateur de flacon en la tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre et répéter cette opération pour tous les flacons reconstitués d'OBIZUR jusqu'à ce que le volume total à administrer soit atteint.

4.  Administrer OBIZUR reconstitué par voie intraveineuse à une vitesse de 1 à 2 ml par minute.

Figure I

Liste I

Réservé à l'usage HOSPITALIER

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche.

Le solvant est limpide et incolore.

Chaque boîte d'OBIZUR contient 1, 5 ou 10 unités des éléments suivants :

• flacons de poudre (en verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyl recouvert de FluroTec^®) et d'une capsule amovible ;
• seringue préremplie (en verre de type I) munie d'un bouchon (caoutchouc bromobutyl recouvert d'une pellicule de FluroTec^® sur la surface de contact), d'un capuchon en caoutchouc bromobutyl et d'un adaptateur Luer lock ;
• dispositif de transfert de liquide muni d'une pointe intégrée en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque flacon de poudre contient une quantité nominale de 500 unités de facteur VIII antihémophilique (ADNr), de séquence porcine, dépourvu du domaine B, susoctocog alfa.

OBIZUR contient environ 500 U/ml de susoctocog alfa après reconstitution.

L'activité (U) est déterminée par méthode chronométrique en un temps. L'activité spécifique d'OBIZUR est d'environ 10 000 U/mg de protéine.

OBIZUR (facteur antihémophilique VIII (ADNr), de séquence porcine) est une protéine purifiée qui comprend 1 448 acides aminés et dont la masse moléculaire est d'environ 175 kDa.

Il est produit par la technologie de l'ADN recombinant (ADNr) sur des cellules rénales de hamsters nouveau-nés (BHK). Les cellules BHK sont cultivées dans un milieu qui contient du sérum fœtal bovin. Le procédé de fabrication ne contient pas de sérum humain ni de produits de protéines humaines et ne contient aucune autre substance d'origine animale.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque flacon contient 4,6 mg (198 mM) de sodium par ml de solution reconstituée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Poudre

Polysorbate 80

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium dihydraté

Saccharose

Trométamol

Chlorhydrate de trométamol

Citrate de sodium

Solvant

Eau pour préparations injectables